Resumen de la tesis que presenta Shaula Adhara Castro Murrieta como requisito parcial para la obtención
del grado de Maestra en Ciencias en Ciencias de la Vida
Estudio metabolómico y quimioinformático de plantas para la síntesis de nanopartículas con fitoquímicos, evaluado en un modelo in vitro de esteatosis hepática metabólica
Resumen aprobado por:
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Dra. Ana Bertha Castro Ceseña
Codirectora de tesis
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Dr. Aldo Moreno Ulloa
Codirector de tesis
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Resumen en español
Las enfermedades metabólicas han aumentado globalmente, incrementando el riesgo de padecimientos crónicos como la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD). Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de lípidos en los hepatocitos, que a largo plazo provoca inflamación y evolución hacia la etapa más avanzada, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). En México no existe un tratamiento farmacológico aprobado para MASLD, y el único medicamento autorizado se encuentra en Estados Unidos, con un costo elevado y acceso limitado, lo que señala la necesidad de nuevas terapias. Una alternativa de tratamiento es el uso de fitoquímicos derivados de plantas medicinales, reconocidos por sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiesteatósicos. Sin embargo, estos compuestos presentan baja biodisponibilidad, estabilidad y solubilidad, limitando su aplicación clínica. La encapsulación en polímeros, mediante nanopartículas poliméricas (NPs), puede mejorar sus propiedades funcionales y mejorar su entrega. En este estudio se evaluó la bioactividad de NPs copoliméricas tipo estrella cargadas con extractos de plantas nativas de Baja California, seleccionadas a partir de metabolómica no dirigida y análisis quimioinformáticos, en un modelo in vitro de MASLD. Se realizaron bioprospecciones en 15 especies, construyendo una biblioteca de metabolitos y comparando su similitud estructural con moléculas bioactivas sobre proteínas clave en MASLD/MASH. De esta selección, Artemisia californica y Xylococcus bicolor mostraron el mayor potencial. Los extractos fueron citocompatibles y redujeron la expresión de genes esteatósicos (CPT1A y PLIN1), destacando X. bicolor por su elevado contenido de fenoles, flavonoides y capacidad antioxidante, lo que motivó su encapsulación. Las NPs obtenidas mostraron eficiencia de carga de 31.56 ± 6.8 %, tamaños promedio de 122.3 nm (vacías) y 385.2 nm (cargadas), morfología esférica y liberación inicial tipo estallido. Tanto el extracto libre como las NPs vacías y cargadas disminuyeron la expresión de genes lipogénicos. En particular, FASN mostró reducciones de ~85 % con NPs vacías, 90 % con NPs cargadas; DGAT2 se redujo cerca de 77 % y 91 % respectivamente, respecto al control con ácidos grasos. Estos resultados confirman la eficacia de las aproximaciones metabolómicas e informáticas para identificar compuestos bioactivos y respaldan el potencial terapéutico de nanopartículas cargadas con extractos vegetales en MASLD.
Las enfermedades metabólicas han aumentado globalmente, incrementando el riesgo de padecimientos crónicos como la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD). Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de lípidos en los hepatocitos, que a largo plazo provoca inflamación y evolución hacia la etapa más avanzada, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). En México no existe un tratamiento farmacológico aprobado para MASLD, y el único medicamento autorizado se encuentra en Estados Unidos, con un costo elevado y acceso limitado, lo que señala la necesidad de nuevas terapias. Una alternativa de tratamiento es el uso de fitoquímicos derivados de plantas medicinales, reconocidos por sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiesteatósicos. Sin embargo, estos compuestos presentan baja biodisponibilidad, estabilidad y solubilidad, limitando su aplicación clínica. La encapsulación en polímeros, mediante nanopartículas poliméricas (NPs), puede mejorar sus propiedades funcionales y mejorar su entrega. En este estudio se evaluó la bioactividad de NPs copoliméricas tipo estrella cargadas con extractos de plantas nativas de Baja California, seleccionadas a partir de metabolómica no dirigida y análisis quimioinformáticos, en un modelo in vitro de MASLD. Se realizaron bioprospecciones en 15 especies, construyendo una biblioteca de metabolitos y comparando su similitud estructural con moléculas bioactivas sobre proteínas clave en MASLD/MASH. De esta selección, Artemisia californica y Xylococcus bicolor mostraron el mayor potencial. Los extractos fueron citocompatibles y redujeron la expresión de genes esteatósicos (CPT1A y PLIN1), destacando X. bicolor por su elevado contenido de fenoles, flavonoides y capacidad antioxidante, lo que motivó su encapsulación. Las NPs obtenidas mostraron eficiencia de carga de 31.56 ± 6.8 %, tamaños promedio de 122.3 nm (vacías) y 385.2 nm (cargadas), morfología esférica y liberación inicial tipo estallido. Tanto el extracto libre como las NPs vacías y cargadas disminuyeron la expresión de genes lipogénicos. En particular, FASN mostró reducciones de ~85 % con NPs vacías, 90 % con NPs cargadas; DGAT2 se redujo cerca de 77 % y 91 % respectivamente, respecto al control con ácidos grasos. Estos resultados confirman la eficacia de las aproximaciones metabolómicas e informáticas para identificar compuestos bioactivos y respaldan el potencial terapéutico de nanopartículas cargadas con extractos vegetales en MASLD.
Palabras clave: MASLD, fitoquímicos, metabolómica no dirigida, quimioinformática, nanopartícula copolimérica
Resumen en inglés
Metabolic diseases have increased worldwide, raising the risk of chronic conditions such as metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). This disease is characterized by lipid accumulation in hepatocytes, which over time leads to inflammation and progression to the advanced stage, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). In Mexico, no pharmacological treatment has been approved for MASLD, and the only authorized drug is available in the United States, with high cost and limited access, highlighting the need for novel therapies. One therapeutic alternative is the use of phytochemicals derived from medicinal plants, known for their antioxidant, anti-inflammatory, and antisteatotic effects. However, these compounds present low bioavailability, stability, and solubility, limiting their clinical application. Encapsulation in polymers through polymeric nanoparticles can enhance their functional properties and delivery. In this study, the bioactivity of star-shaped copolymeric nanoparticles loaded with extracts from native plants of Baja California was evaluated in an in vitro MASLD model. Plant species were selected using untargeted metabolomics and chemoinformatic analyses. Bioprospecting was conducted on 15 species, generating a metabolite library and comparing their structural similarity with bioactive molecules reported for key MASLD/MASH proteins. From this selection, Artemisia californica (A. californica) and Xylococcus bicolor (X. bicolor) showed the greatest potential. The extracts were cytocompatible and reduced the expression of steatotic genes (CPT1A and PLIN1), with X. bicolor standing out due to its high content of phenols, flavonoids, and antioxidant capacity, which motivated its encapsulation. The nanoparticles achieved a loading efficiency of 31.56 ± 6.8 %, average sizes of 122.3 nm (empty) and 385.2 nm (loaded), spherical morphology, and an initial burst release profile. Both the free extract and the empty and loaded nanoparticles decreased the expression of lipogenic genes. FASN showed reductions of ~85 % with empty NPs and 90 % with loaded NPs; DGAT2 decreased by ~77 % and 91 %, respectively, compared to the fatty acid control. These results confirm the effectiveness of metabolomic and chemoinformatic approaches to identify bioactive compounds and support the therapeutic potential of plant extract-loaded nanoparticles for MASLD treatment.
Metabolic diseases have increased worldwide, raising the risk of chronic conditions such as metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). This disease is characterized by lipid accumulation in hepatocytes, which over time leads to inflammation and progression to the advanced stage, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). In Mexico, no pharmacological treatment has been approved for MASLD, and the only authorized drug is available in the United States, with high cost and limited access, highlighting the need for novel therapies. One therapeutic alternative is the use of phytochemicals derived from medicinal plants, known for their antioxidant, anti-inflammatory, and antisteatotic effects. However, these compounds present low bioavailability, stability, and solubility, limiting their clinical application. Encapsulation in polymers through polymeric nanoparticles can enhance their functional properties and delivery. In this study, the bioactivity of star-shaped copolymeric nanoparticles loaded with extracts from native plants of Baja California was evaluated in an in vitro MASLD model. Plant species were selected using untargeted metabolomics and chemoinformatic analyses. Bioprospecting was conducted on 15 species, generating a metabolite library and comparing their structural similarity with bioactive molecules reported for key MASLD/MASH proteins. From this selection, Artemisia californica (A. californica) and Xylococcus bicolor (X. bicolor) showed the greatest potential. The extracts were cytocompatible and reduced the expression of steatotic genes (CPT1A and PLIN1), with X. bicolor standing out due to its high content of phenols, flavonoids, and antioxidant capacity, which motivated its encapsulation. The nanoparticles achieved a loading efficiency of 31.56 ± 6.8 %, average sizes of 122.3 nm (empty) and 385.2 nm (loaded), spherical morphology, and an initial burst release profile. Both the free extract and the empty and loaded nanoparticles decreased the expression of lipogenic genes. FASN showed reductions of ~85 % with empty NPs and 90 % with loaded NPs; DGAT2 decreased by ~77 % and 91 %, respectively, compared to the fatty acid control. These results confirm the effectiveness of metabolomic and chemoinformatic approaches to identify bioactive compounds and support the therapeutic potential of plant extract-loaded nanoparticles for MASLD treatment.
Palabras clave: MASLD, phytochemicals, untargeted metabolomics, cheminformatics, copolymeric nanoparticles