Resumen de la tesis que presenta Adriana Karely Navarro Saijas como requisito parcial para la obtención
del grado de Maestra en Ciencias en Nanociencias
Diseño computacional de péptidos para la identificación de proteínas de interés en diagnóstico: TB como caso de estudio
Resumen aprobado por:
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Dr. Carlos Alberto Brizuela Rodríguez
Director de tesis
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Resumen en español
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, que ha afectado a la humanidad durante siglos y continúa siendo un problema de salud pública a nivel mundial. A pesar de esta situación, los métodos de diagnóstico como los basados en IGRA no están al alcance de la población más vulnerable, debido principalmente al costo de estos. Esto hace necesario desarrollar métodos más accesibles sin renunciar a la precisión actualmente alcanzable. Con este propósito, se propone, por primera vez, modelar el diseño de péptidos para el diagnóstico de TB, como un problema de optimización combinatoria. Para abordar este problema se desarrolló un algoritmo evolutivo para diseñar un conjunto de péptidos dirigidos al diagnóstico de TB, y se evaluó la interacción de los diseños con proteínas específicas utilizando técnicas de química computacional. El algoritmo está adaptado a moléculas HLA de clase I y II, seleccionando los alelos con enfoque en la población mexicana. Se utilizan poblaciones de péptidos generados mediante ventaneo de proteínas inmunorreactivas de M. tuberculosis, y se realizaron predicciones de las propiedades como inmunogenicidad, afinidad de unión, solubilidad, desorden y estructura secundaria tipo coil. El algoritmo evolutivo está diseñado para generar combinaciones de péptidos que reúnan las mejores características para ser reconocidas por HLA y posteriormente presentadas a células T, pudiendo ser utilizadas en IGRAs. Además de las propiedades individuales, se evalúan características de conjunto, como sinergia, cobertura y diversidad, con el objetivo de obtener combinaciones que presenten un mayor potencial de reconocimiento de manera conjunta. Se identificaron dos conjuntos de péptidos para: HLA de clase I, los péptidos ATMGQLQQL (434), DMLRGGFEL (628), IAPNAPQPV (1332), SGFGGLPSL (2598) y SMLWGGGSL (2663), y para clase II AKTFFGETALAAGFI (211), GLAKTFFGETALAAG (782), LGEVWEFITNALNGL (1057), NLESFFAGVPGLTGA (1206) y VFDGILYATLTPNQW (1456), con aptitudes de 0.7699 y 0.6128, respectivamente. Además, mediante acoplamientos moleculares, se observó que los péptidos de clase I mostraron afinidades cercanas a los controles positivos de su clase, mientras que los de clase II superaron ligeramente los valores de los controles positivos correspondientes. Estas combinaciones de péptidos muestran un potencial para su aplicación en el diagnóstico de tuberculosis.
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, que ha afectado a la humanidad durante siglos y continúa siendo un problema de salud pública a nivel mundial. A pesar de esta situación, los métodos de diagnóstico como los basados en IGRA no están al alcance de la población más vulnerable, debido principalmente al costo de estos. Esto hace necesario desarrollar métodos más accesibles sin renunciar a la precisión actualmente alcanzable. Con este propósito, se propone, por primera vez, modelar el diseño de péptidos para el diagnóstico de TB, como un problema de optimización combinatoria. Para abordar este problema se desarrolló un algoritmo evolutivo para diseñar un conjunto de péptidos dirigidos al diagnóstico de TB, y se evaluó la interacción de los diseños con proteínas específicas utilizando técnicas de química computacional. El algoritmo está adaptado a moléculas HLA de clase I y II, seleccionando los alelos con enfoque en la población mexicana. Se utilizan poblaciones de péptidos generados mediante ventaneo de proteínas inmunorreactivas de M. tuberculosis, y se realizaron predicciones de las propiedades como inmunogenicidad, afinidad de unión, solubilidad, desorden y estructura secundaria tipo coil. El algoritmo evolutivo está diseñado para generar combinaciones de péptidos que reúnan las mejores características para ser reconocidas por HLA y posteriormente presentadas a células T, pudiendo ser utilizadas en IGRAs. Además de las propiedades individuales, se evalúan características de conjunto, como sinergia, cobertura y diversidad, con el objetivo de obtener combinaciones que presenten un mayor potencial de reconocimiento de manera conjunta. Se identificaron dos conjuntos de péptidos para: HLA de clase I, los péptidos ATMGQLQQL (434), DMLRGGFEL (628), IAPNAPQPV (1332), SGFGGLPSL (2598) y SMLWGGGSL (2663), y para clase II AKTFFGETALAAGFI (211), GLAKTFFGETALAAG (782), LGEVWEFITNALNGL (1057), NLESFFAGVPGLTGA (1206) y VFDGILYATLTPNQW (1456), con aptitudes de 0.7699 y 0.6128, respectivamente. Además, mediante acoplamientos moleculares, se observó que los péptidos de clase I mostraron afinidades cercanas a los controles positivos de su clase, mientras que los de clase II superaron ligeramente los valores de los controles positivos correspondientes. Estas combinaciones de péptidos muestran un potencial para su aplicación en el diagnóstico de tuberculosis.
Palabras clave: tuberculosis, optimización, función objetivo, diagnóstico, péptidos
Resumen en inglés
Tuberculosis is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, which has affected humanity for centuries and remains a global public health problem. Despite this, diagnostic methods such as those based on IGRA are not available to the most vulnerable populations, mainly due to their cost. This makes it necessary to develop more accessible methods without sacrificing the accuracy currently achievable. To this end, we propose, for the first time, modeling the design of peptides for TB diagnosis as a combinatorial optimization problem. To address this problem, we developed an evolutionary algorithm to design a set of peptides for TB diagnosis and evaluated the interaction of the designs with specific proteins using computational chemistry techniques. The algorithm is adapted to class I and II HLA molecules, selecting alleles with a focus on the Mexican population. Populations of peptides generated by scanning immunoreactive proteins from M. tuberculosis were used, and predictions were made of properties such as immunogenicity, binding affinity, solubility, disorder, and coil-type secondary structure. The evolutionary algorithm is designed to generate peptide combinations that combine the best characteristics for recognition by HLA and subsequent presentation to T cells, enabling their use in IGRAs. In addition to individual properties, overall characteristics such as synergy, coverage, and diversity are evaluated with the aim of obtaining combinations that have greater potential for recognition when considered together. Two sets of peptides were identified for: HLA class I, the peptides ATMGQLQQL (434), DMLRGGFEL (628), IAPNAPQPV (1332), SGFGGLPSL (2598), and SMLWGGGSL (2663); and for class II, AKTFFGETALAAGFI (211), GLAKTFFGETALAAG (782), LGEVWEFITNALNGL (1057), NLESFFAGVPGLTGA (1206), and VFDGILYATLTPNQW (1456), with fitness values of 0.7699 and 0.6128, respectively. Furthermore, through molecular docking, it was observed that class I peptides showed affinities close to those of their positive controls, while class II peptides slightly exceeded the values of the corresponding positive controls. These peptide combinations show potential for application in the diagnosis of tuberculosis.
Palabras clave: tuberculosis, optimization, objective function, diagnosis, peptides