La diabetes mellitus tipo II (DMT2) es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por alteraciones en el metabolismo de la glucosa, que actualmente afecta a cerca de 500 millones de adultos. A pesar de los avances en su control y tratamiento, ciertas personas con DMT2 presentan mayor mortalidad que individuos sanos. Su impacto sistémico es estudiado en modelos animales, ya que estos tienen la capacidad de recapitular los principales síntomas de la enfermedad. Para caracterizar y evaluar esta capacidad de mimetización, analizamos alteraciones bioquímicas, fisiológicas y moleculares en un modelo de DMT2 inducido por estreptozotocina neonatal (n5-STZ) en ratas, junto con un reanálisis de datos públicos. La validación incluyó mediciones de glucemia, evaluación de alodinia y cumplimiento de criterios diagnósticos clínicos (glucosa postprandial, HbA1c y PTOG). Posteriormente, realizamos análisis metabolómicos no dirigidos en el corazón y cerebro de hembras diabéticas mediante cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-MS/MS). Utilizando herramientas quimioinformáticas, identificamos diferencias metabólicas entre tejidos y fenotipos. Adicionalmente, una revisión sistemática de la literatura seleccionó estudios metabolómicos en humanos y en modelos animales (rata, ratón, primate) de DMT2, para determinar metabolitos alterados, reproducibilidad entre modelos y especies (animales vs. humanos), e identificar rutas metabólicas afectadas con alta reproducibilidad. Nuestros resultados mostraron que el modelo n5-STZ replicó alteraciones bioquímicas (hiperglucemia) y fisiológicas (polidipsia, polifagia y poliuria) típicas de la DMT2, con diferencias por sexo, además de alodinia indicativa de neuropatía diabética. El análisis metabolómico reveló mayor afectación del metaboloma cardiaco versus cerebral. El reanálisis indicó baja reproducibilidad entre estudios, incluso en modelos similares. Comparado con plasma humano de sujetos con DMT2, los modelos de ratón (< 20 metabolitos compartidos) mostraron mayor concordancia que los de rata. El análisis integrado por reproducibilidad destacó la desregulación del metabolismo de aminoácidos, lípidos y el ciclo del ácido tricarboxílico por la DMT2. En resumen, este estudio valida el modelo n5-STZ en ratas como herramienta útil para investigar DMT2, aunque resalta limitaciones en la reproducibilidad metabolómica entre modelos animales y humanos, favoreciendo a los de ratón. Estos hallazgos subrayan la necesidad de integrar datos multi-especie y mejorar la estandarización para avanzar en terapias traslacionales efectivas.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a chronic metabolic disease characterized by alterations in glucose metabolism, currently affecting nearly 500 million adults worldwide. Despite advances in its management and treatment, certain individuals with T2DM exhibit higher mortality rates than healthy individuals. Its systemic impact is studied using animal models, as these can recapitulate the main symptoms of the disease. To characterize and evaluate this mimicking capacity, we analyzed biochemical, physiological, and molecular alterations in a neonatal streptozotocin-induced T2DM model (n5-STZ) in rats, together with a reanalysis of public datasets. Validation included glycemia measurements, assessment of allodynia, and compliance with clinical diagnostic criteria (postprandial glucose, HbA1c, and oral glucose tolerance test). Subsequently, we performed untargeted metabolomic analyses in the heart and brain of diabetic females using liquid chromatography–mass spectrometry (LC-MS/MS). Using chemoinformatics tools, we identified metabolic differences between tissues and phenotypes. Additionally, a systematic literature review selected metabolomic studies in humans and animal models (rat, mouse, primate) of T2DM to determine altered metabolites, reproducibility across models and species (animals versus humans), and to identify metabolic pathways consistently affected. Our results showed that the n5-STZ model replicated biochemical (hyperglycemia) and physiological (polydipsia, polyphagia, and polyuria) alterations typical of T2DM, with sex-based differences, as well as allodynia indicative of diabetic neuropathy. Metabolomic analysis revealed greater disruption in the cardiac metabolome compared to the brain. The reanalysis indicated low reproducibility across studies, even among similar models. Compared with human plasma from T2DM subjects, mouse models (<20 shared metabolites) showed greater concordance than rat models. Integrated reproducibility analysis highlighted dysregulation of amino acid, lipid, and tricarboxylic acid cycle metabolism in T2DM. In summary, this study validates the n5-STZ rat model as a useful tool for investigating T2DM, while emphasizing limitations in metabolomic reproducibility across animal models and humans, favoring mouse models. These findings underscore the need to integrate multispecies data and improve standardization to advance effective translational therapies. Further research should prioritize harmonized experimental designs, standardized analytical pipelines, and cross-cohort validation strategies to enhance comparability, strengthen biomarker discovery, and facilitate clinical translation of metabolomic insights in T2DM across diverse populations and biological contexts worldwide settings.